Cuando Hernando de Magallanes llegó a la Bahía San Julián, en 1520, denominó patagones a los aborígenes de la región. Estos nativos constituyen la etnia chónik, la que se divide en dos subgrupos correspondientes al norte y al sur del territorio. Los primitivos habitantes de Santa Cruz son los chónik del sur, estrechamente emparentados con los onas, que habitan Tierra del Fuego.

El más importante de los pueblos chónik es el tehuelche, que dominé una extensa región comprendida entre el sur de Chubut y el Estrecho de Magallanes. Fueron nómades, recolectores de frutos y cazadores de guanacos y ñandúes. Utilizaban arcos y flechas, boleadoras, macanas, cuchillos de piedra, metal o concha, y lanzas. Vivían bajo un paravientos confeccionado con cueros de guanaco o cabaLlo y montado sobre una estructura de palos. Vestían un taparrabos y con el fin de protegerse del frío usaban mantos de pieles de guanaco, de zorro o de gato montés. Utilizaban adornos, se pintaban la cara y el cuerpo con motivos geométricos, y se sujetaban el pelo con una vincha. Practicaban la monogamia y formaban grupos integrados por numerosas familias que se organizaban bajo la autoridad de un cacique. Eran monoteístas y adoraban una deidad a la que llamaban Kóoch.

En 1535 llegó a la región Simón de Alcazaba, que tomó posesión de la zona en nombre del reino de León. Cuando en 1578 arribé el corsario británico Francis Drake, España encargó a Pedro Sarmiento de Gamboa que fortificara las márgenes del Estrecho de Magallanes.

Gamboa fundó las colonias de Nombre de Jesús y de Real Felipe. Cuando se creó el Virreinato del Río de la Plata, la Patagonia fue una de las ocho intendencias en las que se dividió el territorio. En 1778 los reyes de España, preocupados porque las posesiones eran codiciadas por los ingleses, franceses y holandeses, resolvieron establecer en ellas colonias estables. Confiaron esta misión a Juan de la Piedra y a Francisco de Biedma. EL 23 de marzo de 1780 Biedma llegó a San Julián al frente de una expedición y fundó la Nueva Colonia de Floridablanca, que fue abandonada tres años más tarde. Entre 1790 y 1807 se realizaron nuevos intentos de colonización. En Puerto Deseado se estableció una compañía pesquera bajo el resguardo de un fuerte, pero sus habitantes, en 1807, se trasladaron a Carmen de Patagones.

Toda la región quedó desprotegida, situación que hizo posible que los británicos se apoderaran de las Islas Malvinas en 1833. Por su parte, los chilenos llegaron al Estrecho de Magallanes y fundaron Fuerte Bulnes en el territorio santacruceño. Argentina reaccionó estableciendo colonias, como la de Rouquaud en el Cañadón de los Misioneros, y factorías, como la de Luis Piedrabuena. En 1874 el perito Francisco R Moreno y Carlos Moyano remontaron el río Santa Cruz y llegaron a los lagos Argentino y Viedma, incorporando las zonas recorridas al territorio nacional.

En 1878 una escuadra al mando del comodoro Py partió hacia la región en disputa con Chile. Arribó cuando los navíos chilenos se estaban abasteciendo de carbón en Lota. Los dos países entraron en litigio y finalmente llegaron a una solución pacífica consistente en la soberanía argentina sobre la desembocadura del río Santa Cruz.

En 1884, durante la presidencia de Julio Argentino Roca, se dictó la Ley de Territorios Nacionales que subdividió eL territorio de La Patagonia en Las Gobernaciones de Tierra del Fuego, Santa Cruz, Chubut, Río Negro y Neuquén. En 1955 se crearon las provincias de Río Negro, Chubut, Neuquén y Patagonia, esta última incluía Santa Cruz, Las islas del Atlántico Sur y la Antártida Argentina.
Cuando en 1957 se constituyó el Territorio Nacional de Tierra del Fuego, Antártida e Islas del Atlántico Sur, recientemente convertido en provincia, Santa Cruz recobró su nombre y territorio originales.